Efecto reno-protector y reno-reparador del Factor de Crecimiento Epidérmico en biomodelo de Insuficiencia Renal Crónica

CIENCIAS BÁSICAS BIOMÉDICAS

 

Efecto reno-protector y reno-reparador del Factor de Crecimiento Epidérmico en biomodelo de Insuficiencia Renal Crónica

 

Reno-protective and reno-restorative effect of the Epidermal Growth Factor in biomodel of Chronic Renal Failure

 

 

Carlos Rafael Núñez Cairo

Especialista Segundo Grado en Fisiología Normal y Patológica. Profesor Asistente. Universidad de Ciencias Médicas de La Habana. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". La Habana, Cuba. crn@infomed.sld.cu

 

 

RESUMEN

Introducción: La Enfermedad Renal es un problema de salud mundial. El Factor de Crecimiento Epidérmico actúa como citoprotector y trófico reparador.
Objetivo: Evaluar el efecto reno-protector y reno-reparador del Factor de Crecimiento Epidérmico en biomodelo de Insuficiencia Renal Crónica.
Material y Métodos: Se estudiaron 120 ratas, Wistar, en 6 grupos: Control Negativo y positivo, Solución Salina Dosis Única y Múltiple, Factor de Crecimiento Epidérmico Dosis Única y Múltiple. Se aplicó para efecto reno-protector dosis única antes del daño, y para el reno-reparador dosis múltiples posterior al daño, a razón de 100 µg/kg de peso.
Resultados: La creatinina, urea y ácido úrico disminuyeron significativamente en los grupos experimentales, con mayor disminución para el grupo experimental dosis única, por lo que el efecto reno-protector fue mayor que el reno-reparador para los esquemas de tratamiento utilizados.
Conclusiones: El Factor de Crecimiento Epidérmico mostró efecto reno-protector y reno-reparador al disminuir las variables hematológicas de daño renal. 

Palabras claves: Factor de Crecimiento Epidérmico, reno-protector, reno-reparador, Insuficiencia Renal Crónica, 5/6 ablación renal.

ABSTRACT

Introduction: Kidney disease is a world health problem. Epidermic Growth Factor acts as cyto-protector, and trophic restorative.
Objective:  To assess the reno-protective and reno-restorative effect of the Epidermal Growth Factor in biomodel of Chronic Renal Failure.
Material and Methods: 120 Wistar rats were studied in 6 groups: Negative and Positive Control, Saline Solution Single-Dose and Multiple-Dose, Epidermal Growth Factor Single-Dose and Multiple-Dose. A single dose was applied before the damage for the reno-protective effect, and multiple doses after the damage for the reno-restorative effect, at a rate of 100 µg/kg of weight.
Results: Creatinine, urea, and uric acid diminished significantly in the experimental groups, with a higher decrease for experimental group with single dose; therefore, the reno-protective effect was higher than reno-restorative one for the treatment patterns used.
Conclusions:  Epidermal Growth Factor showed reno-protective and reno-restorative effect by diminishing the hematological variables in kidney damage.

Keywords:  Epidermal Growth Factor, reno-protective, reno-restorative, Chronic Renal Failure, 5/6 renal ablation.

 

INTRODUCCIÓN

La Enfermedad Renal no es más que la alteración morfológica y/o funcional del riñón por más de 3 meses, con implicaciones para la salud y se ha convertido en un problema de salud a nivel mundial, tanto por sus implicaciones estrictamente sanitarias, como por las de naturaleza económica y social.1

En la actualidad la Enfermedad Renal Crónica afecta a más de 50 millones de habitantes a nivel mundial y de ellos más de un millón de pacientes se mantienen con tratamientos sustitutivos de la función renal y más de 250 000 nuevos pacientes inician estos tratamientos cada año.1,2

La Insuficiencia Renal crónica se caracteriza por una disminución lenta y progresiva del filtrado glomerular, lo que lleva aparejado una afectación de las variables funcionales del riñón.2

En el momento actual gran número de investigaciones están encaminadas a la búsqueda de factores o agentes que enlentezcan la progresión de la enfermedad,3-8 los llamados reno-protectores o reno-reparadores, aunque la comunidad científica internacional defiende que las acciones retardadoras más importantes, por su gran nivel de impacto, son el control adecuado de la Hipertensión Arterial y la Diabetes Mellitus, como principales factores de riesgos.9-11

Entre los agentes a los que se les ha descrito una acción citoprotectora y trófico- reparadora se encuentra el Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF), polipéptido mitogénico, motogénico e inductor de la diferenciación celular descrito por primera vez por Stanley Cohen y Rita Levi-Montalcini en 1959.12-14

La acción citoprotectora aparece de manera muy rápida, incluso después de una dosis única y la trófico- reparadora con administraciones reiteradas del producto y de manera más o menos prolongada.13,15-18

El Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) de Cuba produce EGF humano recombinante desde 1988, como una mezcla de isoformas de 51 y 52 aminoácidos, siendo nuestro país uno de los pioneros en obtener esta proteína por técnicas de ingeniería genética. Este es el EGF de mayor pureza de los que se comercializan de forma inyectable.12,14,15,19,20

Muchas han sido las investigaciones desarrolladas en este campo en el mundo21-26 y Cuba no ha estado exenta de ello. El Laboratorio de Fisiología Renal del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón" ha estado muy ligado al grupo de investigadores del CIGB en la evaluación del EGF desde sus inicios, que desarrolló un estudio para evaluar la capacidad de defensa antioxidante en un modelo de isquemia /reperfusión renal bilateral, que previno el deterioro morfológico y funcional del tejido renal.27 Se desarrollaron otros trabajos donde se evaluó el producto en diferentes modelos de daño renal agudo y crónico en estadios iniciales.28-29

En el mundo se reportan pocos artículos sobre evaluación del EGF en modelos de Insuficiencia Renal Crónica.30-33 Al no existir en Cuba estudios de evaluación del EGF en modelos de Insuficiencia Renal Crónica en estadios avanzados, se determinó trabajar en un modelo desarrollado en el laboratorio por ablación de 5/6 de la masa renal,y se usó el adhesivo tisular Tisaucryl,34 de producción nacional como sellante de las superficies de corte, con resultados expresados por las variables de función renal como un modelo de insuficiencia grado 3-4.

 

OBJETIVO

Por lo que nos propusimos como objetivo en esta investigación evaluar el efecto reno-protector y reno-reparador del Factor de Crecimiento Epidérmico humano recombinante (EGF -hr) en un biomodelo de Insuficiencia Renal Crónica en ratas.

 

MATERIAL Y MÉTODOS

Se realizó estudio longitudinal, prospectivo y experimental a 120 ratas, no isogénicas, de la línea Wistar, de ambos sexos, adultas jóvenes, de 11 semanas, con un rango de peso entre 200 y 250 gramos y una variación dentro de cada grupo no mayor de 15 gramos. Los animales procedieron del Centro Nacional para la Producción de Animales de Laboratorio (CENPALAB).

Durante el ensayo experimental se cumplieron las normas éticas para el manejo de animales de laboratorio; establecidas por el preproyecto nacional de ley referente a la protección de animales.

Estos animales se distribuyeron en 3 series de trabajo (A, B y C), cada una con 40 animales, formada por 2 grupos, uno control y otro experimental de 20 animales, con una proporción de sexo 1:1.

La Serie A se formó por los animales Controles de la evaluación, un grupo control negativo o control de 56 días C- (C56) al que se le realizó laparotomía por incisión media abdominal y disecaron ambos paquetes vasculonerviosos renales y un grupo control positivo o Tisuacryl de 56 días C+ (T56), al que se le aplicó biomodelo de Insuficiencia Renal Crónica por ablación de 5/6 de la masa renal utilizándose el adhesivo tisular Tisuacryl, de producción nacional, como sellante de las superficies de corte.

La Serie B se formó por los grupos para la evaluación del efecto reno-protector del EGF con un grupo control Solución Salina Dosis Única SS-DU y un grupo EGF Dosis Única EGF-DU, a los que se le administró una dosis única antes de provocar el daño renal por biomodelo de Insuficiencia Renal Crónica.

La Serie C se formó por los grupos para la evaluación del efecto reno-reparador del EGF con un grupo Solución Salina Dosis Múltiples SS-DM y un grupo EGF Dosis Múltiples EGF-DM, a los que se les provocó el daño renal y posteriormente se le administró 3 dosis semanales durante 8 semanas.

A los grupos Solución Salina se le administró Solución Salina isotónica (Cloruro de Sodio al 0,9%), en igual volumen que el calculado para la administración de EGF. A los grupos de EGF se les administró este producto a una dosis de 100 µg/kg de peso diluidos en 1 mL de suero fisiológico en cada una de las dosis aplicadas.

Todos los animales se dejaron evolucionar por el tiempo de experimentación de 56 días y al final del ensayo experimental se procedió a la toma de una muestra de sangre por punción cardiaca.

Las variables determinadas fueron creatinina, urea y ácido úrico en plasma para lo que se utilizaron los test respectivos de HELFA DIAGNÓSTICOS ® del fabricante EPB "Carlos J. Finlay" para la determinación de estas sustancias en suero y plasma por método enzimático.35

El procesamiento estadístico de los resultados se realizó en una base de datos elaborada en el sistema GraphPad Prism 5 versión 5.01 para Windows.

A las variables se les realizó determinación de la media, desviación estándar, error estándar, coeficiente de variación e intervalo de confianza para 95%, expresado en sus límites inferior y superior.

Se realizaron pruebas de normalidad a todos los datos (prueba de Kolmogorov-Smirnov) y prueba de homogeneidad de varianzas (prueba de Bartlett). Cuando se demostró el comportamiento normal y la homogeneidad de varianzas, se aplicó test paramétrico, Análisis de la varianza ANOVA de clasificación simple (one way), se realizó test de comparaciones múltiples HSD de Tukey y se consideraron los resultados significativos para una p<0.05.

 

RESULTADOS

Se expresaron los resultados de las concentraciones de las variables determinadas en plasma, creatinina, urea y ácido úrico, en los grupos de trabajo, con sus medias más menos el error estándar, así como el valor de la p para cada variable al realizar el análisis de la varianza ANOVA de clasificación simple, considerándose muy significativas las diferencias entre los grupos al resultar la p˂0,05 para todos los casos. (Tabla).

 

Se representaron los resultados de las concentraciones de creatinina, urea y ácido úrico en plasma, en los diferentes grupos de trabajo, con un comportamiento similar para las tres variables. Los valores aumentaron significativamente al comparar el grupo control negativo con el resto de los grupos. No existieron diferencias significativas al comparar el grupo control positivo con los grupos solución salina (SS-DU y SS-DM), resultados esperados por ser grupos a los que se les administró el solvente del producto. Sí existieron diferencias significativas al comparar el control positivo con los grupos EGF-DU y EGF-DM, los que mostraron una disminución de las variables, que evidenció el efecto reno-protector y reno-reparador del EGF. (Figura).

Al comparar los grupos EGF-DU y EGF-DM, las variables se comportaron de manera diferente. Los valores de creatinina y urea en plasma fueron menores con el esquema de dosis única, diferencias que resultaron significativas, lo que permitió afirmar que el efecto reno-protector fue mayor que el efecto reno-reparador del EGF para los tratamientos utilizados. Para la variable ácido úrico estas diferencias no fueron significativas porque la disminución mostrada por ambos grupos fue similar, lo que permitió afirmar que ambos efectos fueron análogos para esta variable. (Figura).

Resultó llamativo ver que en la comparación múltiple de Tukey para la variable urea plasmática, las diferencias entre los grupos EGF-DM y el control positivo (T56) no fueron significativas, lo que demostró que la disminución de estos valores no se diferenció del grupo control positivo y permitió afirmar que para esta variable el efecto reno-reparador no es sustancial.

 

DISCUSIÓN

En la literatura referente a los modelos de daño renal es, sin dudaS, la nefrectomía 5/6 el más extendido y aceptado.36-38 Se caracteriza por glomeruloesclerosis lenta, esclerosis vascular, fibrosis tubulointersticial e inflamación renal, rasgos que la asemejan a la enfermedad humana. Los métodos de obtención de esta técnica en modelos animales hacen que varíen sus resultados y analogías con la enfermedad en humanos.39

Aunque la fisiopatología de la fibrosis renal no ha sido dilucidada por completo, está caracterizada por glomeruloesclerosis y/o fibrosis tubular intersticial y se cree que se debe a la proliferación de células renales junto a una reparación defectuosa y a la activación de fibroblastos del intersticio y de la matriz extracelular.40

Se ha profundizado en el estudio de la acción reno-protectora del EGF, sobre todo en modelos de necrosis tubular aguda por sustancias químicas, aminoglucosidos o mercuriales y en diferentes modelos de isquemia reperfusión,26,41-43 donde se han corroborado los efectos sobre la atenuación del daño y la resistencia celular ante la lesión renal aguda, principalmente por división de células indígenas.43 Se ha expresado el papel crítico que tiene el receptor de EGF de las células epidérmicas en la reparación del daño renal agudo y el manejo de los electrólitos.32

En Cuba este efecto reno-protector del EGF se evaluó en el trabajo de Sánchez I,29 quien antes de provocar un daño agudo por Kanamicina administró dosis única del producto a 100µg y concluyó que el EGF evitó que se produjera daño renal en las ratas.30 Es de destacar que este fue un trabajo en un modelo de nefropatía tóxica aguda por aminoglucósido, mientras que este trabajo se desarrolló en un modelo crónico por técnica quirúrgica de ablación de 5/6 de la masa renal y con grado de insuficiencia alcanzado de 3-4,34 al comparar con la clasificación vigente, por caída de la intensidad de filtrado glomerular. Aunque la evaluación reno-protectora en ambos se realizó por dosis única y a igual concentración del producto.

La evaluación de la acción trófico-reparadora en riñón o reno-reparadora del EGF ha sido menos estudiada existiendo discrepancias entre los trabajos encontrados en la literatura.3,4,6,41,42 Pensamos que se debe a que para poder decir que existe reno-reparación debe haber reconstrucción del epitelio tubular, estructural y funcionalmente, aunque es conocido que los factores de crecimiento son importantes en la reparación de los túbulos renales.26

En Cuba se desarrolló el trabajo de Taboada D,28quien estudió el efecto del EGF en un modelo de ablación de 5/6 de la masa renal usando el gelaspón como sellante de la superficie de corte, en estadios iniciales de Insuficiencia Renal Crónica. La autora planteó estos estadios porque las concentraciones de creatinina en el modelo mostraron un aumento ligero dentro de los límites normales con ligera significación y las variables flujo plasmático renal efectivo e intensidad de filtración glomerular no mostraron significación estadística. Además, concluyó sobre el efecto del EGF que este no mostró cambios significativos con el esquema de tratamiento empleado. Este sería reconocido como el primer trabajo de evaluación del efecto trófico reparador del EGF en Cuba, pero no logra demostrar los efectos beneficiosos del producto.

En cambio, en este trabajo al igual que en el de Taboada, se estudió en modelo de ablación por 5/6 de la masa renal y con igual dosis del producto, posterior al daño renal, pero con un esquema de tratamiento utilizado de 3 dosis semanales extendido a 8 semanas, lo que pudiera explicar los resultados beneficiosos encontrados.

Las evaluaciones del EGF en modelos de daño crónico, son mucho menos frecuentes en la literatura 44,45y con discrepancias en cuanto a su efectividad.

Numerosos estudios plantean las acciones de los factores de crecimiento y en especial de la activación del EGF y su receptor en la iniciación y la progresión de las enfermedades renales crónicas diversas como nefropatía diabética, enfermedad renal poliquística y nefropatía obstructiva, por la desregulación a través de la promoción de proliferación de la célula renal, la fibrosis y la inflamación,31 donde se involucran la activación de fibroblastos del intersticio renal, atrofia tubular y glomerular, reclutamiento y sobreproducción de factores inflamatorios y/o la producción de lesión vascular.26,43,46

También se encontraron trabajos donde no se evidenciaron diferencias para la semana 6 en la función renal, por urea, inulina, proteinuria y morfometría renal entre las ratas tratadas con EGF o placebo.32,40Sin embargo, sí mostró diferencias significativas en la atenuación a la subida de presión arterial sistólica, el aclaramiento de agua libre y la excreción total de solutos Sodio y Potasio. En estos estudios se utilizaron dosis diarias de 19,1 µg para 3 ó 6 semanas de tratamiento, esquema diferente en cuanto a dosis mucho más baja y menos prolongadas que las utilizadas en este trabajo.32,40,43

Además, se recogen trabajos donde se demostró el efecto reparador del EGF, planteando una regulación mediada por la producción de exosomas y su regulación por el receptor de EGF.26,32

En este trabajo se demuestra el efecto reno-protector y es el primer estudio de reno-reparación del EGF humano recombinante cubano en un modelo de Insuficiencia Renal Crónica, grado 3-4, por ablación de 5/6 de la masa renal con el uso del Tisuacryl como sellante de las superficies de corte en ratas.

El efecto renoprotector es mayor que el renoreparador pero no existe una total protección ni reparación de las células renales, evidenciado por la disminución de las variables de índice de daño renal. Además, como el EGF es un estimulador mitogénico y motogénico se debe tener especial cuidado en la administración por vía parenteral y en especial en la extrapolación futura de los resultados al humano.

 

CONCLUSIÓN

El Factor de Crecimiento Epidérmico humano recombinante mostró un efecto reno-protector y reno-reparador en un biomodelo de Insuficiencia Renal Crónica en ratas, al disminuir las variables hematológicas de daño renal, Creatinina, urea y ácido úrico plasmático.

 

 

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Recibido: 15 de octubre de 2017.
Aprobado: 16 de noviembre de 2017.



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