Relevancia de componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso

Kenia Hechevarría Bárzaga; Raúl Aguilera Rodríguez; Dennis Almaguer Gotay; Amarilis Álvarez Sosa; Luis Enrique Almaguer Mederos

Relevancia de componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso

Relevance of components of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in the pathophysiology of proteinopathies of the nervous system

Sobre los autores:

Hechavarría Barzaga, Kenia ¹
Aguilera Rodríguez, Raúl ²
Almaguer Gotay, Dennis ²
Álvarez Sosa, Amarilis ³
Almaguer Mederos, Luis Enrique ² ^*

¹ Universidad de Ciencias Médicas de Holguín, Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Cuello”. Holguín, Cuba.
² Centro para la Investigación y Rehabilitación de Ataxias Hereditarias. Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Holguín, Cuba.
³ Universidad de Ciencias Médicas de Holguín. Hospital General “Vladimir Ilich Lenin”. Holguín, Cuba.

Notas de los autores:

*Autor para la correspondencia: lalmaguermederos@gmail.com

Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses.

Contribución de autoría

Todos los autores participamos en la discusión de los resultados y hemos leído, revisado y aprobado el texto final del artículo.

Licencia:

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RESUMEN

Introducción:

Varias proteinopatías del sistema nervioso están asociadas a la ocurrencia de alteraciones en componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.

Objetivo:

Reflejar la relevancia de componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso.

Material y Métodos:

Se realizó una revisión bibliográfica durante los meses de enero de 2018 a diciembre de 2018. Fueron consultadas bases de datos de referencia, con el uso de descriptores y operadores booleanos. La estrategia de búsqueda avanzada para la selección de los artículos fue empleada, teniendo en cuenta la calidad metodológica o validez de los estudios.

Desarrollo:

Fueron identificaron alteraciones del funcionamiento normal del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en varias proteinopatías del sistema nervioso. Las alteraciones más frecuentemente reportadas fueron el incremento en los niveles de gonadotropinas, principalmente de la hormona luteinizante, en la enfermedad de Alzheimer, y la disminución de los niveles de testosterona en las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington y Esclerosis Lateral Amiotrófica, con el consiguiente agravamiento del fenotipo clínico. Se obtuvieron evidencias de naturaleza preliminar, que fundamentan la posible ocurrencia de disfunción hipotalámica en pacientes con ataxias espinocerebelosas.

Conclusiones:

Aun cuando existen evidencias que demuestran la existencia de un vínculo entre la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso y alteraciones en componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, se requerirán estudios más extensos e integrales para confirmar estas asociaciones y para caracterizar los mecanismos moleculares implicados.

ABSTRACT

Introduction:

Several proteinopathies of the nervous system are associated with disturbances in components of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis.

Objective:

To assess the relevance of components of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in the pathophysiology of proteinopathies of the nervous system.

Material and Methods:

A literature review was carried out from January to December 2018. Several databases were searched by using descriptors and Boolean operators. Advanced search strategy was used for the selection of articles, taking into account the methodological quality and validity of the studies.

Results:

Disturbances of the normal function of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis were identified in proteinopathies of the nervous system. The most frequently reported disturbances were the increase in gonadotropin levels, mainly in luteinizing hormone in Alzheimer´s disease, and the decrease in testosterone levels in Alzheimer´s, Parkinson´s and Huntington´s diseases, and Amyotrophic Lateral Sclerosis, with the resulting worsening of the clinical phenotype. Preliminary evidence was obtained, which was pointing to a possible hypothalamic dysfunction in Spinocerebellar ataxia patients.

Conclusions:

Even when evidences were gathered supporting a link between the pathophysiology of proteinopathies of the nervous system and disturbances in components of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis, deeper and more comprehensive studies will be needed to confirm these associations and to characterize the underlying molecular mechanisms.

Palabras claves:

- Enfermedades del sistema nervioso;
- hormona folículo estimulante;
- hormona luteinizante;
- sistema hipotálamo-hipofisario;
- testosterona;
- mecanismos moleculares.

Keywords:

- Disorders of the nervous system;
- follicle-stimulating hormone;
- hypothalamus-hypophysis system;
- luteinizing hormone;
- testosterone;
- molecular mechanisms.

Introducción

Las proteinopatías representan un grupo de enfermedades caracterizadas por alteraciones en el plegamiento de proteínas mutadas, con la consiguiente ocurrencia de agregados proteicos, placas amiloideas u ovillos neurofibrilares.¹ Existen varias enfermedades neurodegenerativas que son esencialmente proteinopatías, como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, la Demencia Frontotemporal, las enfermedades por priones y varias ataxias espinocerebelosas, entre otras.²^,³

Varios mecanismos fisiopatológicos se han propuesto para las proteinopatías del sistema nervioso, entre los que destaca la formación de agregados citoplasmáticos o nucleares, o de placas amiloideas o de ovillos neurofibrilares extracelulares, que interfieren con la fisiología normal de las neuronas.⁴ Adicionalmente, varias líneas de evidencias sustentan roles fisiopatológicos para el estrés oxidativo, desbalance energético, disfunción mitocondrial y alteraciones transcripcionales y patrones epigenéticos, en estas enfermedades.⁵

En varias proteinopatías del sistema nervioso se ha reportado la ocurrencia de alteraciones del sistema endocrino, asociadas al proceso fisiopatológico característico de cada una de estas enfermedades. Así, se ha reportado la ocurrencia de disfunción hipotalámica en las enfermedades de Parkinson⁶ y Huntington,⁷ y en ataxias espinocerebelosas.⁸ Además, se ha demostrado la existencia de cambios patológicos en los niveles de glucocorticoides en las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington,⁹^,¹⁰^,¹¹ entre otras alteraciones del funcionamiento del sistema endocrino. También se ha reportado la ocurrencia de alteraciones en componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, asociadas a la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso. Sin embargo, la literatura relativa a este tema se encuentra dispersa y poco sistematizada.

El objetivo de la presente investigación es reflejar la relevancia de componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso.

Material y Métodos

Se realizó una revisión bibliográfica entre los meses de enero de 2018 a diciembre de 2018. Fueron consultadas las bases de datos PubMed, EBSCO, Google Scholar y HighWire con el uso de descriptores y operadores booleanos. Los siguientes criterios de búsqueda fueron utilizados: “enfermedades neurodegenerativas”, “neurodegeneración”, “proteinopatía”, “Enfermedad de Parkinson”, “Enfermedad de Alzheimer”, “Esclerosis Lateral Amiotrófica”, “Enfermedad de Huntington”, “Ataxia espinocerebelosa”, “eje hipotálamo-hipófisis-gonadal”, “gonadotropina”, “hormona luteinizante”, “hormona folículo estimulante”, “testosterona, “progesterona”, “hipogonadismo”, y sus equivalentes en inglés. Se emplearon los operadores booleanos AND, OR y NOT. Se empleó la estrategia de búsqueda avanzada para la selección de los artículos. Una vez escogida la bibliografía, fue realizado un análisis de contenido de los diferentes artículos, y se seleccionó la información más relevante de acuerdo con el objetivo del trabajo. Se tuvo en cuenta la calidad metodológica o validez de los estudios.

Las limitaciones de este artículo de revisión derivan esencialmente de la imposibilidad de acceder a publicaciones que no permiten la consulta gratuita de sus contenidos.

Desarrollo

Proteinopatías: enfermedades por agregación y acumulación de proteínas mal plegadas

Las enfermedades neurodegenerativas pueden ser definidas como alteraciones consistentes en la pérdida selectiva de neuronas, acompañada de una implicación distintiva de sistemas funcionales que define la presentación clínica.¹²^,¹³ Numerosas evidencias experimentales recientes han demostrado que un número significativo de enfermedades neurodegenerativas se debe al mal plegamiento, agregación y acumulación de proteínas dentro de las neuronas o en el parénquima cerebral.²^,¹⁴ Estas enfermedades se agrupan bajo el concepto de proteinopatías del sistema nervioso. El tipo más representativo de una proteinopatía es la enfermedad de Alzheimer, aunque existen muchas otras como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad por cuerpos de Lewy, enfermedades por priones, taupatías, demencia frontotemporal, esclerosis lateral amiotrófica y varias enfermedades poliglutamínicas como la enfermedad de Huntington, la atrofia dentado-pálido-luysiana, la atrofia espino-bulbar y las ataxias espinocerebelosas tipo 1, 2, 3, 6, 7 y 17, entre otras.¹⁵^,¹⁶

En las proteinopatías, las proteínas resultantes de la expresión de genes mutantes tienden a plegarse de manera inapropiada, y a formar agregados intracelulares o placas amiloideas y ovillos neurofibrilares extracelulares.²^,¹⁷ Esta tendencia de las proteínas mutantes a formar agregados, placas u ovillos, excede la capacidad del sistema celular de control de la calidad de las proteínas, que normalmente elimina a estos agentes neurotóxicos para asegurar la proteostasis.¹⁸ La formación de agregados, placas u ovillos, implica el secuestro de otras proteínas de la fisiología celular, produce alteraciones en la fisiología neuronal que provocan el cuadro clínico característico de cada una de estas enfermedades.¹⁵^,¹⁹ Varias estrategias terapéuticas se han propuesto para el tratamiento de pacientes afectados por alguna proteinopatía del sistema nervioso, incluyendo la inhibición de la producción de proteínas con tendencia a la agregación, inhibición de la agregación de proteínas mal plegadas, eliminación y evitación de la diseminación de agregados de proteínas mal plegadas, y la manipulación de sistemas celulares para mitigar la toxicidad del mal plegamiento de proteínas.¹

Aun cuando el mal plegamiento de proteínas y la consecuente formación de agregados, placas u ovillos, representa el mecanismo fisiopatológico por excelencia en este grupo de enfermedades, se han propuesto mecanismos adicionales sobre la base de evidencias experimentales obtenidas en modelos celulares, modelos animales o en pacientes afectados por alguna de estas enfermedades.¹⁶^,¹⁹ Entre estos mecanismos se relacionan el estrés oxidativo, alteraciones epigenéticas, excitotoxicidad, alteraciones transcripcionales, disfunción mitocondrial y la dishomeostasis del calcio, entre otras.²^,¹³^,²⁰ Significativamente, también se ha reportado la ocurrencia de disfunción del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en pacientes con enfermedad de Alzheimer,²¹^,²² Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica, enfermedad de Huntington²³^,²⁴^,²⁵^,²⁶ o ataxias espinocerebelosas.⁸^,²⁷^,²⁸

La relevancia funcional del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso se fundamenta en un cambio de paradigma. El paradigma tradicional propone que los receptores para las gonadotropinas se localizan exclusivamente a nivel de las gónadas y que, en consecuencia, estas solo pueden regular las funciones gonadales. Sin embargo, recientemente se ha demostrado la existencia de receptores funcionales para las gonadotropinas a diferentes niveles en los sistemas nerviosos central y periférico.²⁹^,³⁰

También se ha demostrado que las gonadotropinas y otros componentes del eje gonadal, actúan de modo significativo sobre el sistema nervioso.³¹ Así, las activinas βA, βB, βC, βD y βE, pertenecientes a la superfamilia de factores de crecimiento transformantes β, actúan por medio de receptores que se encuentran enriquecidos en el cerebro en desarrollo y adulto y, en consecuencia, se encuentran vinculadas a funciones del desarrollo y cognitivas.³² Por su parte, la activación del receptor de la LH está implicada en procesos de neuroplasticidad asociados a la regulación de la función cognitiva.³³^,³⁴

Por otra parte, se ha comprobado que la testosterona tiene efectos sobre funciones cerebrales ligadas al comportamiento, incluyendo la ansiedad, depresión, habilidades espaciales y memoria,³⁵ y que esto es mediado por sus efectos sobre la organización de estructuras cerebrales como el hipocampo y la amígdala.³⁶^,³⁷ Adicionalmente, existen evidencias de efectos neuroprotectores de la progesterona, consistentes en el mejoramiento de la supervivencia neuronal, reducción del estrés oxidativo y la modulación de procesos inflamatorios y de apoptosis a nivel del sistema nervioso.³⁸^,³⁹

Todas estas evidencias dan fundamento a la concepción relativa a la importancia de componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en la fisiología normal del sistema nervioso. De aquí deriva que alteraciones en el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal se asocien a enfermedades neurodegenerativas, incluyendo proteinopatías como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica y ataxias espinocerebelosas.

Alteraciones en componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en el contexto de proteinopatías del sistema nervioso

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es la demencia senil más frecuente en el mundo.⁴⁰ Está caracterizada por la ocurrencia de placas amiloideas y ovillos neurofibrilares, implicados en la pérdida neuronal y la atrofia cerebral que subyacen a la pérdida de memoria y el lenguaje, alteraciones de las funciones ejecutivas y visuo-espaciales, y alteraciones del comportamiento.¹ Las placas amiloideas son depósitos de péptidos β-amiloides derivados del procesamiento proteolítico de la proteína precursora de amiloide, por parte de BACE (del inglés: beta-site APP cleaving enzyme) y la gamma secretasa.⁴¹ Por su parte, los ovillos neurofibrilares están compuestos por agregados de la proteína tau asociada a microtúbulos hiperfosforilada.⁴²

En pacientes con AD se han encontrado niveles elevados de gonadotropinas circulantes.²¹^,²² Sobre la base de que la mayor densidad de receptores para la hormona luteinizante se localiza en el hipocampo,⁴³ una región preferentemente afectada en la AD, y considerando que las gonadotropinas atraviesan la barrera hemato-encefálica,⁴⁴ se ha propuesto que las gonadotropinas, y particularmente la hormona luteinizante, pudieran representar un factor de importancia en la fisiopatología de esta enfermedad.⁴⁵ Esta propuesta también se sustenta en que la elevación de la hormona luteinizante se asocia a la expresión de marcadores de ciclo celular y estrés oxidativo, que representan cambios patológicos iniciales que preceden a la ocurrencia de degeneración neuronal.⁴⁶^,⁴⁷^,⁴⁸ También fue demostrado que la gonadotropina coriónica humana, homólogo estructural y funcional de la hormona luteinizante, incrementa la conversión de la proteína precursora de amiloides en péptido β-amiloide en células SH-SY5Y.⁴⁹

En mujeres post-menopáusicas fue comprobado que el aumento de los niveles circulantes de la hormona luteinizante incrementa el riesgo de padecer de AD, su progresión y el deterioro cognitivo.⁵⁰⁾ En hombres en riesgo para AD, se comprobó que la hormona luteinizante correlaciona significativamente con los niveles plasmáticos de los péptidos β-amiloide Aβ_1-40 y Aβ_1-42, y que existe disminución en los niveles de testosterona, sugiriendo una potencial influencia progresiva de la hormona luteinizante y de la testosterona en estadios preclínicos de la AD.⁵¹^,⁵² Así, se ha demostrado que la testosterona reduce la secreción de péptidos β-amiloides a nivel neuronal,⁵³ y fue propuesto que bajos niveles de testosterona circulante representan un factor de riesgo independiente para la AD.⁵⁴ Sobre la base de estas evidencias, la hormona luteinizante y la testosterona parecen asociarse de modo inverso a la fisiopatología de la AD, por medio de sus efectos sobre de la modulación de los niveles de péptidos β-amiloides.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (PD, por sus siglas en inglés) es un trastorno hipocinético que resulta de la degeneración selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra con proyecciones hacia el estriado. La pérdida progresiva de neuronas de los núcleos basales provoca temblor en reposo, rigidez, bradicinesia, acinesia, trastornos de la marcha y el equilibrio.⁵⁵ La característica patológica primaria de la PD es la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas, que primariamente resultan de la agregación de ɑ-sinucleina mal plegada.⁵⁶

También en pacientes de género masculino con la enfermedad de Parkinson, se ha demostrado la ocurrencia de disminución en los niveles de testosterona circulante.⁵⁷^,⁵⁸^,⁵⁹ Aun cuando existen algunas evidencias anecdóticas que sugieren que la terapia de reemplazamiento de testosterona mejora los síntomas motores y no motores en los pacientes, no existen pruebas concluyentes que así lo demuestren.²³^,⁵⁷^,⁵⁹^,⁶⁰

Existen dos hipótesis alternativas para explicar la disminución de los niveles circulantes de testosterona en pacientes con la enfermedad de Parkinson: 1) los niveles de testosterona son reducidos por medicamentos dopaminérgicos; 2) los niveles de testosterona representan un marcador de procesos patológicos que tienen lugar en el hipotálamo o en otras regiones relevantes del cerebro afectadas a causa de la enfermedad.²³^,⁶¹⁾ Evidencias recientes han demostrado que los medicamentos dopaminérgicos no reducen los niveles de testosterona circulante en pacientes con la enfermedad de Parkinson en sus estadios iniciales.²³ Por tanto, la disminución de los niveles circulantes de testosterona parece representar un marcador de la patología propia de la enfermedad de Parkinson. En este sentido, se ha comprobado la presencia de cuerpos de Lewy en el hipotálamo, desde estadios relativamente tempranos de la enfermedad,⁶¹ y la existencia de agregados de α-sinucleina en tejido gonadal de pacientes con esta enfermedad.⁶²

Esclerosis Lateral Amiotrófica

La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS, por sus siglas en inglés) o enfermedad de Lou Gehrig, es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y paralizante, caracterizada por fasciculaciones, debilidad muscular, trastornos de la deglución y de la articulación de palabras, que reflejan una degeneración de las neuronas motoras en el córtex motor primario, tracto córtico-espinal, tronco encefálico y médula espinal.⁶³ Alrededor de 97 % de los casos con ALS tienen como característica patológica común la agregación de la proteína TDP-43 mal plegada, en las neuronas motoras espinales.⁶⁴ También ha sido identificada la ocurrencia de agregados de las proteínas SOD1 y FUS mutantes.⁶³

Tanto en pacientes de género masculino como femenino con ALS, existe disminución de los niveles circulantes de testosterona libre, aunque no se encontraron diferencias significativas entre los pacientes y los sujetos controles en cuanto a los niveles circulantes de testosterona total. Sobre la base de que solo la testosterona libre -no la testosterona total- es capaz de atravesar la barrera hemato-encefálica, se ha sugerido que la testosterona tiene un rol de importancia en la fisiopatología de la ALS.⁶⁵ Por otra parte, el tratamiento con testosterona exógena atenuó el incremento en la duración de la actividad y previno completamente el decrecimiento del reclutamiento de motoneuronas, en un modelo experimental de enfermedad de las neuronas motoras en ratas.⁶⁶ Además, el tratamiento con testosterona exógena previene o atenúa la atrofia dendrítica inducida por la pérdida de motoneuronas vecinas.⁶⁷

Además de las alteraciones en los niveles circulantes de testosterona, en pacientes con ALS también existe un incremento en los niveles de progesterona endógena, lo cual se asocia positivamente a la supervivencia, sugiriendo un rol significativo para la progesterona en la fisiopatología de la ALS.²⁴ Los niveles séricos de progesterona estuvieron asociados al género del individuo, de modo que se observó un incremento significativo de progesterona en los pacientes de género masculino, y no en aquellos de género femenino.²⁴

Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (HD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad neurodegenerativa causada por la expansión de una secuencia repetitiva de CAG en el primer exón del gen HTT, por lo que pertenece al grupo de enfermedades poliglutamínicas. Está caracterizada por la ocurrencia de trastornos motores de tipo hipercinético con pre-eminencia de movimientos coreicos, trastornos cognitivos y psiquiátricos.⁶⁸ Desde el punto de vista patológico, destaca la aparición de agregados nucleares y citoplasmáticos de la huntingtina mutante.⁶⁹

Se ha demostrado la ocurrencia de alteraciones en componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal en modelos animales⁷⁰^,⁷¹ y en pacientes con HD. En un estudio inicial en pacientes con esta enfermedad, existió una significativa disminución de los niveles de testosterona y de la hormona luteinizante. Adicionalmente, hubo una asociación inversa entre la gravedad de la enfermedad y los niveles plasmáticos de testosterona.⁷² Sin embargo, estudios posteriores no han encontrado disminución de los niveles de la LH, FSH o testosterona en pacientes en comparación con sujetos controles,²⁵^,²⁶ aunque se encontró una asociación significativa entre los niveles de testosterona y la gravedad de la enfermedad expresada en términos de deterioro cognitivo, de modo independiente al género del paciente.²⁵

Ataxias Espinocerebelosas

Las Ataxias Espinocerebelosas (SCA, por sus siglas en inglés) constituyen un grupo de enfermedades que siguen un patrón de herencia autosómico dominante, y que están caracterizadas por la ocurrencia de ataxia de la marcha debido a la degeneración del cerebelo y sus vías aferentes y eferentes.⁷³ Hasta la fecha han sido identificadas 46 formas moleculares diferentes de SCA2, de las cuales las SCA1, 2, 3, 6, 7 y 17 son causadas por la expansión de una secuencia repetitiva de CAG en la región codificante de los genes respectivos, por lo que pertenecen al grupo de enfermedades poliglutamínicas. Se caracterizan por la ocurrencia de agregados nucleares o citoplasmáticos de las ataxinas mutantes.¹⁹

Existen varios reportes de casos con ataxia espinocerebelosa e hipogonadismo hipotalámico. Así, fue descrita una familia con ataxia cerebelosa e hipogonadismo hipotalámico heredado de forma autosómico recesiva. Estudios imagenológicos revelaron la existencia de atrofia cerebelosa y del tallo cerebral, mientras que dos pacientes clínicamente afectados mostraron incrementos en los niveles de gonadotropinas luego de estimulación repetitiva con la hormona luteinizante, sugiriendo que el hipogonadismo se debió a alteraciones hipotalámicas.²⁷ Sin embargo, en otra familia con ataxia cerebelosa e hipogonadismo no hubo incremento en los niveles de gonadotropinas después de estimulación repetitiva con la hormona luteinizante. No obstante, el patrón de respuesta de la hormona estimulante de tiroides y de la prolactina ante la estimulación con la hormona liberadora de tirotropina (TRH, por sus siglas en inglés), sugirió la ocurrencia de disfunción hipotalámica.²⁸ También se ha descrito el caso de un paciente de la India de 20 años de edad, quien manifestó ataxia progresiva de la marcha desde los 12 años de edad, con baja estatura e hipogonadismo. El paciente tuvo bajos niveles de FHS, LH y testosterona, y atrofia de la hipófisis anterior.⁸

Conclusiones

Aun cuando existen evidencias que demuestran la existencia de un vínculo entre la fisiopatología de proteinopatías del sistema nervioso y alteraciones en componentes del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, son necesarios estudios más extensos e integrales para confirmar estas asociaciones y para caracterizar los mecanismos moleculares implicados.

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Historial:

» Recibido: 19/01/2019
» Aceptado: 28/06/2019
» Publicado : 02/10/2019

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