El asma es una enfermedad compleja con un componente inflamatorio significativo. Según el tipo de células inflamatorias en el esputo, se puede dividir en cuatro fenotipos: asma eosinofílica, asma neutrofílica, asma granulocítica mixta y asma paucigranulocítica.^1,2,3

En su fisiopatología intervienen múltiples tipos celulares. La presencia de eosinófilos, la célula generalmente asociada con enfermedades alérgicas, no explica completamente la inflamación que se encuentra en el asma. Los neutrófilos están presentes en las vías respiratorias del paciente con asma en circunstancias especiales y pueden representar un diferente fenotipo de asma.^10,11) Los neutrófilos se activan y pueden liberar mediadores que promueven y prolongan los síntomas del asma. La creciente evidencia sugiere que los neutrófilos pueden ser actores centrales con un papel importante en el proceso inflamatorio pulmonar presente en el asma.

Características del neutrófilo en relación con el asma neutrofílica

Tienen un papel fundamental en la respuesta inmune innata. Su papel principal es eliminar los microbios invasores, proceso que se sigue de la liberación de enzimas granulares, proteínas y moléculas reactivas de oxígeno. Tienen una vida media de 6-8 horas y su producción en la médula ósea (MO) está controlada por una citocina: G-CSF (factor estimulante de colonia de granulocitos). El pulmón no es un lugar de residencia habitual de los neutrófilos. En situaciones de inflamación crónica, la vida media de los neutrófilos puede verse ampliada hasta 3-5 días. Una vez en los tejidos inflamados, los neutrófilos pueden retornar a la sangre o incluso a órganos linfáticos. En el caso del asma grave, en especial durante una exacerbación, podría haber una variación en los diferentes porcentajes habituales de neutrófilos como consecuencia de la liberación de una serie de mediadores desde la célula epitelial: leucotrieno B4 (LTB4), interleucina 8 (IL-8), interleucina 1 beta (IL-1β), interleucina 17 alfa (IL-17 A). Estos factores podrían aumentar la vida media de los neutrófilos y su potencial inflamatorio y también ayudar a su potencial transformación en otras células, como la célula híbrida neutrófilo-célula presentadora de antígeno (APC), que puede interactuar con las células T para implementar una respuesta inmune predominantemente neutrofílica. Hay varias quimiocinas que se han implicado en el reclutamiento de neutrófilos en las vías aéreas, como IL-8, CXCL10 o CCL2, habiéndose encontrado niveles de estos mediadores elevados en el esputo. Como una de las quimiocinas para los neutrófilos, la IL-8 puede promover la migración de los neutrófilos al sitio de la inflamación. Estudios previos han demostrado que el reclutamiento de neutrófilos inducido por la IL-8 aumenta la liberación de dioxígeno (O₂), la metaloproteinasa de la matriz-9 (MMP-9), LTB4y el factor de activación de las plaquetas (PAF).^12,13,14

Inmunopatogenia del asma neutrofílica

Es el fenotipo inflamatorio predominante en un porcentaje de asmáticos, que existe evidencia de que la presencia de neutrófilos puede ser mediada por IL-17, aunque hay cierta controversia al respecto, y hay una relación entre neutrofilia e infección subclínica por gérmenes patógenos. Esto origina la hipótesis de que cambios en la microbiota podrían aumentar la respuesta inflamatoria mediada por IL-17 y, como resultado de esto, la presencia de neutrófilos en el árbol bronquial.^15,16

La exposición a varios irritantes no alérgicos ambientales induce inflamación neutrofílica de la vía aérea y obstrucción bronquial en estudios experimentales y epidemiológicos. La amplia variedad de tales estímulos incluye el ozono, material particulado, infecciones virales y bacterianas, endotoxinas, humo del cigarrillo e irritantes ocupacionales.^17,18,19

Factores endógenos como la obesidad se han relacionado con la inflamación neutrofílica. Se considera actualmente la obesidad como un fenotipo distinto de asma, caracterizado por recuento elevado de neutrófilos en esputo y sangre, y una respuesta disminuida a corticoides. El aumento de los neutrófilos se ha visto en las mujeres asmáticas obesas y no en los hombres. El índice de masa corporal se correlaciona positivamente con el porcentaje de neutrófilos. Los tejidos adiposos producen una serie de mediadores proinflamatorios como la leptina, la adiponectina, el TNFα (factor de necrosis tumoral alfa) y la IL-6 (interleucina 6), todos los que inducen inflamación neutrofílica.^{20,21,22,23,24}

Las infecciones bacterianas o virales y agentes no infecciosos son capaces de dañar la vía aérea con estimulación acompañante de la señalización de los Toll-like receptors (TLR) e iniciar la respuesta inflamatoria innata. Sin embargo, aún no se sabe cuáles de los componentes principales de los contaminantes inducen las respuestas TLR y cuáles segundos mensajeros, como los patrones moleculares asociados al daño (DAMPs), están involucrados. El material particulado estimula las células epiteliales de la vía aérea humana a producir IL-8 de una forma dependiente de TLR2. La activación de los TLR induce un cambio hacia las respuestas Th1 (linfocitos T cooperadores tipo 1) y Th17 (linfocitos T cooperadores tipo 17), las que son las principales citoquinas responsables del reclutamiento de neutrófilos hacia la vía aérea. Las citoquinas secretadas por las células Th17 inducen mediadores que promueven la granulopoyesis y la consecuente proliferación y acumulación de los neutrófilos. Los neutrófilos ejercen una acción amplificadora sobre las citoquinas Th1 y Th17.²⁵

Los neutrófilos maduran las células dendríticas derivadas de los monocitos para inducir la proliferación de las células T y la polarización hacia el fenotipo celular Th1. La inflamación neutrofílica podría relacionarse con la remodelación de la vía aérea: la elastasa del neutrófilo (EN) puede causar cambios morfológicos, incluye metaplasia de las glándulas mucosas, hipersecreción mucosa, daño epitelial y disrupción de las fibras elásticas. La mieloperoxidasa (MPO) liberada por los neutrófilos genera ácido hipocloroso, el que puede dañar el tejido de sostén vecino. La elastasa del neutrófilo y la MMP-9 (metalopeptidasa de la matriz 9) derivada del neutrófilo destruyen las fibras de elastina en las vías aéreas distales y resultan cambios tipo enfisema y atrapamiento aéreo. Estos datos apoyan la posibilidad de que los mediadores liberados por los neutrófilos sean capaces de remodelar la vía aérea del asmático.^26,27

Las células Th17 parecen tener un importante rol en el asma grave, especialmente en el reclutamiento y la expansión de neutrófilos; se caracterizan por la producción de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22. Su diferenciación está regulada por la IL-23, estructuralmente emparentada con la IL-12. La IL-17A/F induce la liberación de quimiocinas como CXCL1 (GROα), CXCL8 (IL-8) y GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos) por las células epiteliales y células del músculo liso, sustancias relacionadas con la infiltración neutrofílica. La IL-17A/F actúa sobre una multiplicidad de células que responden con la sobreproducción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y metaloproteasas.^28,29,30

Se ha encontrado que los niveles de IL-17 están elevados en los tejidos bronquiales, el esputo, el suero y los fluidos de lavado broncoalveolar en pacientes con asma. La IL-17 no solo induce la secreción del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) de macrófagos y células de fibroblastos para promover la diferenciación de células progenitoras CD34 (antígeno de diferenciación 34) en neutrófilos, sino que también aumenta la secreción de moco como resultado de la metaplasia de moco de las vías aéreas y promueve la activación de macrófagos y fibroblastos, lo que resulta en la remodelación de las vías respiratorias. Además, la IL-17 induce a las células endoteliales a secretar moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión celular vascular (VCAM-) 1 y la molécula de adhesión celular intercelular (ICAM-) 1, a través de una vía dependiente de p38 / MAPK (proteínas cinasas). Esto resulta en la infiltración y adhesión de los neutrófilos en los sitios de inflamación en pacientes con asma. Además, las células T citotóxicas (Tc) 17 promueven la diferenciación de las células Th17 a través del contacto directo con las células en un modelo animal de meningitis autoinmune. Las células Tc17 también influyen en la inflamación en sus etapas iniciales al mejorar la patogenicidad de las células Th17. Las células Tc17 y Th17 están enriquecidas en la sangre periférica de los asmáticos (y en los pulmones y bazos de modelos de ratón con asma), lo que demuestra que las células Tc17 y Th17 podrían contribuir directamente a la patogénesis del asma.^28,29,30

Otros estudios han encontrado que la IL-6 facilita en la médula ósea la liberación leucocitos polimorfonucleares (PMN) en la sangre periférica, lo que aumenta la unión de la PMN a las células endoteliales vasculares, e inhibe la apoptosis espontánea en los neutrófilos. En contraste, los neutrófilos pueden producir IL-6 a través de las vías de señalización ERK1 / 2 y p38 / MAPK, que se activan mediante C5a (complemento 5a). Los niveles elevados de IL-6 en pacientes asmáticos pueden dar lugar a una respuesta inflamatoria, indicada por la disminución del crecimiento de los fibroblastos y las células epiteliales, además de una alteración de la regeneración de los tejidos dañados por la inflamación de las vías respiratorias alérgicas. La IL-6 en combinación con el factor de crecimiento transformante (TGF) podría inducir la producción de células Th17 e inhibir la diferenciación de las células T reguladoras de las células T vírgenes.^30,31,32

Recientemente, se han explorado las funciones de la autofagia de neutrófilos y las trampas de ADN extracelular (NET) en el asma. Se informaron altos niveles de autofagia y NET en granulocitos de esputo, células de sangre periférica y fluidos broncoalveolares en asmáticos atópicos. La autofagia altera la función de los orgánulos celulares y las proteínas, y los envía a los lisosomas para su degradación a fin de mantener la homeostasis. Las especies reactivas de oxígeno liberadas por los neutrófilos y las infecciones microbianas pueden exacerbar el asma y modular la autofagia en los neutrófilos polinucleares y otras células. Se han identificado numerosas citoquinas y microproteínas involucradas en la producción de NET, y este proceso se puede desencadenar por la liberación extracelular de cromatina laxa. Más allá de eso, la autofagia y la producción de superóxido pueden afectar la formación de NET en las vías respiratorias de asma alérgicas. Las células Th17 parecen tener un importante rol en el asma grave, especialmente en el reclutamiento y la expansión de neutrófilos; se caracterizan por la producción de IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22. Su diferenciación está regulada por la IL-23, que está estructuralmente emparentada con la IL-12. La IL-17A/F induce la liberación de quimiocinas como CXCL1 (GROα), CXCL8 (IL-8) y GM-CSF por las células epiteliales y células del músculo liso, sustancias relacionadas con la infiltración neutrofílica. La IL-17A/F actúa sobre una multiplicidad de células que responden con la sobreproducción de citocinas proinflamatorias, quimiocinas y metaloproteasas.^33,34,35

Características clínicas en el asma neutrofílica

Los neutrófilos están marcadamente elevados en las vías aéreas de los pacientes que mueren por un estatus asmático. Estudios histológicos revelan mayores cantidades de neutrófilos en las vías aéreas de asmáticos severos comparado con asmáticos más leves y controles normales. Varios estudios han mostrado que la inflamación neutrofílica se asocia con mala respuesta a los corticoides inhalados. Se ha visto, también, que los pacientes con asma refractaria son menos alérgicos y tienen mayor neutrofilia de la vía aérea comparado con asmáticos más leves. Además, la neutrofilia de la vía aérea se asocia con limitación persistente al flujo aéreo en pacientes con asma refractaria, mientras que la inflamación eosinofílica domina en los pacientes con obstrucción reversible.^{36,37,38,39,40)} Por tanto, la inflamación neutrofílica podría estar relacionada con la obstrucción más severa al flujo aéreo. Según todo esto, queda claro que se necesitan otras estrategias de tratamiento, diferentes a los corticoides, para este subgrupo de asmáticos neutrofílicos.

Consideraciones sobre el tratamiento

Pocas drogas dirigidas contra la inflamación neutrofílica se han desarrollado en los últimos años. Para aliviar los síntomas de estos pacientes, reducir la frecuencia de las exacerbaciones agudas y mejorar su calidad de vida, se necesita una terapia dirigida para la inflamación dominada por neutrófilos. Los beta-2 agonistas de acción prolongada (LABA) atenúan la inflamación neutrofílica de la vía aérea al inhibir la producción de IL-8. Los macrólidos tienen propiedades antineutrofílicas, aunque los datos son conflictivos: algunos estudios demuestran que los macrólidos impactan directamente sobre los neutrófilos de la vía aérea, lo que sugiere que podrían ser más beneficiosos en el asma refractaria. Las estatinas también atenúan la liberación de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias, como la IL-8, desde las células epiteliales alveolares. Esto podría contribuir a los efectos beneficiosos de las estatinas en el tratamiento de las enfermedades pulmonares inflamatorias asociadas con los neutrófilos. El inhibidor dual de la fosfodiesterasa (PDE) 3 y la PDE4 (RPL554) disminuyen en forma significativa los neutrófilos con un efecto broncodilatador y antiinflamatorio efectivos y bien tolerados. Un reciente estudio de seguridad y eficacia mostró que el antagonista del receptor CXCR2 (SCH527123) dirigido contra los neutrófilos, disminuye el número de neutrófilos en esputo en asmáticos severos, con menos exacerbaciones. Otro antagonista del receptor, el AZD8309, ha mostrado casi un 80 % de reducción en los neutrófilos en esputo después de una prueba de provocación con lipopolisacáridos (LPS) en voluntarios sanos, lo que indica que este tratamiento podría ser útil para las enfermedades neutrofílicas de las vías aéreas, como el asma severa o la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica). La suplementación oral con vitamina E (γ-tocoferol) disminuye el reclutamiento de neutrófilos en la vía aérea luego de la prueba de provocación con LPS en voluntarios sanos, sugiriendo también una terapia potencial para la prevención de las enfermedades inflamatorias neutrofílicas de la vía aérea. Se han realizado estudios relacionados en pacientes con asma que fueron tratados con antagonistas de CXCR2 para inhibir la infiltración de neutrófilos. Se realizó un estudio para investigar los efectos del antagonista de CXCR1 / CXCR2, SCH527123, sobre la médula ósea, la sangre periférica, los niveles de neutrófilos en las vías respiratorias y la migración de neutrófilos derivados de la médula ósea y la sangre periférica en pacientes con asma alérgica leve. Otros antagonistas de CXCR2, como AZD8309 y SB656933, también se han desarrollado para estudiar sus efectos terapéuticos en la inflamación neutrofílica. La orientación efectiva de las estructuras NET se aplicó en el tratamiento terapéutico para diversas enfermedades, incluida la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la sepsis, los trastornos trombóticos y la infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 (VIH). Los neutrófilos experimentan altos niveles de autofagia y poseen cantidades elevadas de ADN de trampa extracelular de neutrófilos. Activan los neutrófilos y los eosinófilos, que exacerban el asma grave, destruyen las células epiteliales de las vías respiratorias y estimulan la reacción inflamatoria en las células epiteliales de las vías respiratorias y los eosinófilos. El uso de la rhDNasa (DNasa I recombinante humana) puede reducir la resistencia de las vías respiratorias, mejorar la función pulmonar, inhibir la formación de trampas extracelulares eosinofílicas y detener la hiperplasia de las células caliciformes. El efecto de la rhDNasa en la trampa extracelular de neutrófilos es actualmente desconocido.⁴¹

Investigaciones recientes han demostrado la seguridad y la eficacia de la administración a largo plazo de macrólidos. Además de sus efectos antibacterianos, los macrólidos reducen los niveles de IL-8 y el número de neutrófilos en pacientes con asma neutrófilos refractarios, que alivian la inflamación de las vías respiratorias, inhiben la agregación de neutrófilos y atenúan la producción de elastasa de neutrófilos y MMP-9. El uso a largo plazo de medicamentos macrólidos aumenta las reacciones adversas a los medicamentos y promueve el desarrollo de resistencia antimicrobiana. Teniendo en cuenta los efectos adversos de los antibióticos, el uso a largo plazo de macrólidos para el tratamiento del asma debe abordarse con precaución.^42,43

Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) tienen una amplia gama de efectos y pueden ser útiles para tratar el asma neutrofílica. Los primeros estudios han demostrado que los inhibidores de la PDE inactivan la liberación de la elastasa y de los neutrófilos MMP-9 y también reducen la capacidad de los neutrófilos de adherirse a las células endoteliales vasculares.^44,45

Con respecto a la apoptosis de neutrófilos, se han encontrados nuevos conocimientos. En particular, la familia Bcl-2 ha sido bien estudiada por su papel en la mediación de la apoptosis. Esto indica que los inhibidores de Bcl-2 pueden ser una opción terapéutica prometedora para el asma neutrofílica insensible a los corticosteroides.^41,42,43,44

La eficacia de los anticuerpos IL-17 se ha demostrado en otras enfermedades relacionadas con las células Th17. Sin embargo, queda por determinar si el anticuerpo IL-17 es efectivo para el asma. Los experimentos en un modelo de ratón de asma sugieren que los anticuerpos de IL-17 reducen los niveles de eosinófilos, linfocitos, neutrófilos, IL-4, IL-5 e IL-13 en el fluido de lavado broncoalveolar. Los anticuerpos monoclonales anti-IL-17R se espera que sean drogas biológicas efectivas para pacientes asmáticos no controlado, especialmente los que tengan inflamación neutrofílica.^42,43,44,45

También se ha estudiado un gran número de terapias complementarias. La teofilina inhibe la quimiotaxis de los neutrófilos y revierte la resistencia a los corticosteroides. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos inhiben la generación de superóxido y la producción de LTB-4. Las estatinas atenúan la secreción de quimiocinas, como la IL-6, al tiempo que aumentan la actividad de los corticosteroides y otros como diferentes anticuerpos monoclonales.^{46,47,48,49,50}

Consideramos que el presente artículo abarca características clínicas e inmunológicas del asma neutrofílica, entidad que muchas veces pasa de forma inadvertida por nuestros especialistas, considerando que el diagnóstico y el tratamiento de dichos pacientes son totalmente diferentes.

A pesar que la prevalencia de esta patología en relación con el asma de tipo alérgico es menor, su conocimiento es de gran utilidad para un diagnóstico certero y tratamiento adecuado.

Entre los principales aportes es que constituye una caracterización inmunológica y clínica de esta enfermedad, que pudiera ser un punto de partida para nuevas investigaciones tanto en la edad adulta como pediátrica.