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Introducción:
La NeuroEPO es una variante no-hematopoyética de la eritropoyetina recombinante humana, que pudiera tener efecto hipoglicemiante.
Objetivo:
Evaluar la influencia de la NeuroEPO sobre la glicemia de ratas con diabetes mellitus y ratas no-diabéticas.
Material y Métodos:
Se realizaron experimentos en ratas Wistar con diabetes inducida por estreptozotocina, con y sin tratamiento con insulina, y en ratas no-diabéticas con una sobrecarga de glucosa. En cada experimento, un grupo recibió una inyección subcutánea de NeuroEPO (0,5 mg/kg) y otro el vehículo, y se determinó la glicemia durante 120 minutos. Se realizaron comparaciones mediante análisis de varianza de una y dos vías, seguidas por la prueba de Bonferroni. Las diferencias se consideraron significativas con valores de p < 0,05.
Resultados:
En las ratas diabéticas sin tratamiento con insulina, los niveles de glicemia del grupo con NeuroEPO disminuyeron de forma significativa. En las ratas no-diabéticas que recibieron NeuroEPO y una sobrecarga de glucosa, la glicemia fue similar al grupo control. En las ratas diabéticas que recibieron NeuroEPO e insulina la reducción de la glicemia fue mayor que en el grupo que solo recibió insulina.
Conclusiones:
La NeuroEPO tiene un efecto hipoglicemiante en ratas diabéticas, por un mecanismo insulinotrópico que muestra sinergismo con la insulina en el tratamiento de la hiperglicemia. Sin embargo, la NeuroEPO no influye en la tolerancia a la glucosa de ratas no-diabéticas, al menos de forma inmediata. Es necesario profundizar en los mecanismos mediante los cuales la NeuroEPO puede reducir la hiperglicemia, y la influencia de esta sustancia en condiciones de normoglicemia.
Introduction:
NeuroEPO is a non-hematopoietic variant of human recombinant erythropoietin, which may have a hypoglycemic effect.
Objectives:
To evaluate the influence of NeuroEPO on glycemia in diabetic and non-diabetic rats.
Material and Methods:
The experiments were conducted in Wistar rats with streptozotocin-induced diabetes with and without insulin treatment, and in non-diabetic rats with glucose overload. In each experiment, one group received a subcutaneous injection of NeuroEPO (0.5 mg/kg) and the other group received a vehicle. Glycemia was determined in 120 min. Comparisons were made using one-and two-way analysis of variance, followed by the Bonferroni test. The differences were considered significant with p values < 0,05.
Results:
In diabetic rats without insulin treatment, glycemic levels decreased significantly in the group that received NeuroEPO. In nondiabetic rats that received NeuroEPO and a glucose overload, glycemia was similar to that in the control group. In diabetic rats that received NeuroEPO and insulin, the glycemia reduction was greater than in the group that only received insulin.
Conclusions:
NeuroEPO has a hypoglycemic effect in diabetic rats due to an insulinotropic mechanism that shows synergism with insulin in the treatment of hyperglycemia. However, NeuroEPO does not influence the glucose tolerance in non-diabetic rats, at least immediately. It is necessary to delve into the mechanisms by which NeuroEPO can reduce hyperglycemia and the influence of this substance under conditions of normoglycemia.
- Eritropoyetina y citoprotección;
- NeuroEPO;
- diabetes mellitus;
- estreptozotocina;
- prueba de tolerancia a la glucosa;
- prueba de tolerancia a la insulina.
- diabetes mellitus;
- erythropoietin and cytoprotection;
- glucose tolerance test;
- insulin tolerance test;
- NeuroEPO;
- streptozotocin.
Introducción
La diabetes mellitus (diabetes) es un síndrome heterogéneo, caracterizado por hiperglicemia crónica y trastornos en el metabolismo de los glúcidos, los lípidos y las proteínas, como consecuencia de un déficit absoluto o relativo de la secreción de insulina, o resistencia a la acción de esta hormona. Su origen es multifactorial y entre sus causas se encuentran factores genéticos, ambientales, inmunológicos y virales.1
Las estadísticas de diabetes indican que constituye un importante problema de salud en el mundo. El incremento notable de la morbilidad y mortalidad por diabetes ha determinado que actualmente sea reconocida como una verdadera pandemia.1 Las estadísticas en Cuba, sitúan a la diabetes entre las 10 primeras causas de muerte,2 como ocurre a nivel mundial.
Hasta la fecha no existe cura para la diabetes y la herramienta más eficaz para disminuir las complicaciones continúa siendo el estricto control metabólico. Sin embargo, es difícil lograr un control metabólico estable en los pacientes diabéticos, por lo que se hace necesario evaluar nuevas estrategias de tratamiento.3
La eritropoyetina (EPO) es una glicoproteína cuya función primaria es estimular la eritropoyesis, pero durante los últimos años se ha demostrado su distribución y la de su receptor en tejidos no hematopoyéticos,4 lo cual sugiere que está implicada en otras actividades fisiológicas. El efecto no hematopoyético de la EPO que ha sido bien documentado es la protección y reparación de tejidos dañados, a lo cual contribuyen sus acciones angiogénicas, antiapoptóticas, antinflamatorias, neurotróficas y antioxidantes.4
El efecto citoprotector de la EPO es mediado por un receptor distinto del vinculado a la eritropoyesis (EPOR), conocido como TPR (del inglés tissue protective receptor), el cual se expresa principalmente en tejido lesionado o estresado metabólicamente; su expresión precede al aumento local de la producción tisular de EPO, por lo que la aplicación de EPO exógena podría acelerar los mecanismos citoprotectores innatos.5
La EPO recombinante humana (rhuEPO) ha sido muy utilizada en el tratamiento de varios tipos de anemias,4 pero existen múltiples estudios de su influencia en la recuperación de tejidos dañados en órganos como el cerebro,6,7,8 el corazón,9,10 los pulmones11) y el músculo esquelético.12
Además, existen evidencias de que la rhuEPO reduce la glicemia en condiciones de hiperglicemia, por lo que se han incrementado las investigaciones sobre su potencial papel citoprotector en la diabetes.13,14,15,16,17,18
Por otra parte, se sabe que la activación de los receptores de la EPO en tejidos no hematopoyéticos requiere concentraciones de EPO mayores que las necesarias para estimular la eritropoyesis. Como consecuencia, el empleo de altas dosis de rhuEPO produce efectos adversos asociados a la estimulación de vías hematopoyéticas y pro-cuagulantes, en especial la hipertensión y el tromboembolismo venoso.4 Por tal motivo, el uso clínico de la rhuEPO en la protección de tejidos se ha visto limitado y se han desarrollado derivados que potencian los efectos citoprotectores, pero sin acciones hematopoyéticas.4,5
En el Centro de Inmunología Molecular de Cuba, durante la producción de la rhuEPO se obtiene una variante con bajo contenido de ácido siálico, conocida como NeuroEPO.19 El uso de una formulación nasal que contiene como principio activo la NeuroEPO, ha mostrado neuroprotección en modelos como la isquemia cerebral19,20,21) y la enfermedad de Alzheimer,19,22,23 sin efectos adversos a nivel hematológico.19,24)
Teniendo en cuenta las evidencias de que la rhuEPO reduce la glicemia en la diabetes mellitus, el objetivo del presente trabajo es evaluar la influencia de la NeuroEPO sobre la glicemia de ratas con diabetes mellitus y ratas no-diabéticas.
Material y Métodos
Se realizó un estudio experimental en ratas Wistar (Figura 1), obtenidas del Centro Nacional de Producción de Animales de Laboratorio (CENPALAB) de Cuba, siguiendo los preceptos éticos establecidos.25) Los experimentos se realizaron en los laboratorios del Departamento de Bioquímica del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”, entre 2019 y 2020. En cada grupo se empleó un número de animales similar al reportado en investigaciones previas, en las que se evaluó la homeostasis de la glucosa en ratas diabéticas.13,15,16,17,26
Se realizaron 3 experimentos en ratas Wistar con 6 horas de ayuno iniciado en la mañana. T: tiempo (minutos) en que se determinó la glicemia; PTG: prueba de tolerancia a la glucosa; PTI: prueba de tolerancia a la insulina. En los experimentos 2 y 3, la primera glicemia (T0) se realizó a los 30 minutos (t=30) de administrada la NeuroEPO o el vehículo.
Animales y condiciones ambientales
Se emplearon ratas hembras, fértiles y vírgenes, con peso inicial de 200 g ± 20 g, que fueron mantenidas en cajas independientes, con ciclos constantes de luz y oscuridad, a una temperatura de 21 - 23 ºC, y con libre acceso a alimento estándar26 (CENPALAB) y agua filtrada. Los animales se mantuvieron durante una semana en adaptación al medio antes de comenzar los procedimientos.
Inducción de la diabetes
Para provocar la diabetes en las ratas se administró una inyección intraperitoneal de estreptozotocina (SIGMA), 65 mg/kg en 200 µL de buffer citrato de sodio 0,1 M pH 4,5; una semana después se determinó la glicemia y se consideraron diabéticas las ratas con glicemia superior a 11 mM.26) Una vez diagnosticada la diabetes, las ratas se distribuyeron de forma aleatoria en los grupos de estudio.
Preparados y vía de administración
Se utilizó NeuroEPO y vehículo (suministrados por el Centro de Inmunología Molecular de Cuba), que se administraron a los grupos correspondientes por vía subcutánea, en la región dorsal de los animales. La dosis de NeuroEPO evaluada fue 0,5 mg/kg y del vehículo se administró igual volumen que de NeuroEPO.
Determinación de la glicemia
Previo a cada experimento, las ratas se mantuvieron en un ayuno de seis horas iniciado en la mañana.27 Las glicemias se determinaron con un glucómetro SUMA y sus biosensores, en sangre obtenida mediante un corte en la punta de la cola del animal. Los resultados se analizaron como el porcentaje de la glicemia inicial (%);26) se consideró la glicemia inicial como 100 % y correspondió con la glicemia en el tiempo 0 de cada experimento.
Experimento 1
Con el objetivo de evaluar la influencia de la NeuroEPO sobre la glicemia de ratas diabéticas, se utilizaron dos grupos de 12 ratas cada uno:
D-NeuroEPO: ratas diabéticas que recibieron una aplicación única de la dosis de NeuroEPO.
D-vehículo: ratas diabéticas que recibieron una aplicación única del vehículo.
La glicemia se determinó antes de administrar la NeuroEPO o el vehículo (tiempo 0), y a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos de suministrada la sustancia correspondiente.
Experimento 2
Con el objetivo de evaluar la influencia de la NeuroEPO sobre la tolerancia a la glucosa de ratas no-diabéticas, se emplearon dos grupos de 11 ratas cada uno:
ND-NeuroEPO: ratas sanas que recibieron una aplicación única de la dosis de NeuroEPO, seguida de una prueba de tolerancia a la glucosa.
ND-vehículo: ratas sanas que recibieron una aplicación única del vehículo, seguida de una prueba de tolerancia a la glucosa.
A los 30 minutos de la aplicación de la NeuroEPO o el vehículo, se determinó la glicemia (tiempo 0) y se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa; la prueba consistió en administrar una solución de glucosa 2 g/kg por vía oral, mediante sonda, y luego determinar la glicemia a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos.27
Experimento 3
Con el objetivo de evaluar la influencia de la combinación de NeuroEPO e insulina sobre la glicemia de ratas diabéticas, se utilizaron dos grupos de 11 ratas cada uno:
D-NeuroEPO-insulina: ratas diabéticas que recibieron una aplicación única de la dosis de NeuroEPO, seguida de una prueba de tolerancia a la insulina.
D-vehículo-insulina: ratas diabéticas que recibieron una aplicación única del vehículo, seguida de una prueba de tolerancia a la insulina.
A los 30 minutos de la aplicación de la NeuroEPO o el vehículo, se determinó la glicemia (tiempo 0) y se realizó una prueba de tolerancia a la insulina; la prueba consistió en administrar 0,75 UI/kg de insulina por vía subcutánea en el área dorsal de la rata, y luego determinar la glicemia a los 15, 30, 60, 90 y 120 minutos.27
Procesamiento estadístico
Se empleó el programa GraphPad Prism, versión 5.01. Las comparaciones se realizaron mediante análisis de varianza (ANOVA) de una vía y de dos vías, seguidas de la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni. Las diferencias se consideraron significativas con valores de p< 0,05. Los resultados se expresaron como valores de la media y el error estándar de la media.
Los datos primarios de esta investigación se encuentran depositados en Mendeley Data como principio de acceso abierto a la información.28
La investigación forma parte de un proyecto Nacional del Ministerio de Salud Pública de Cuba (código 1901086).
Resultados
En el experimento 1, en el que se administró la NeuroEPO o el vehículo a ratas diabéticas sin tratamiento con insulina, se observó una reducción de la glicemia en el grupo que recibió la NeuroEPO, que llegó a ser significativa a los 120 minutos con respecto a la glicemia basal y a la del grupo con el vehículo (Figura 2 A).
Al analizar los resultados del experimento 2, en el que se administró la NeuroEPO o el vehículo a ratas no-diabéticas y luego se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa, se encontraron niveles de glicemia similares en ambos grupos (Figura 2 B).
Los resultados del experimento 3, en el que se administró la NeuroEPO o el vehículo a ratas diabéticas y luego se realizó una prueba de tolerancia a la insulina, mostraron que la glicemia del grupo que recibió NeuroEPO e insulina disminuyó significativamente con respecto al grupo que recibió vehículo e insulina (Figura 3).
Discusión
En el presente trabajo los resultados mostraron que una inyección subcutánea de 0,5 mg/kg de NeuroEPO redujo la hiperglicemia de las ratas diabéticas sin tratamiento con insulina, pero no modificó la glicemia de las ratas no-diabéticas que recibieron una sobrecarga de glucosa por vía oral. Además, se observó una reducción mayor de la glicemia en las ratas diabéticas que recibieron NeuroEPO e insulina, en comparación con las que solo recibieron insulina.
En otros estudios se ha encontrado una reducción de la glicemia en ratas diabéticas luego de la administración de EPO, asociada a una disminución de la expresión de la fosfoenolpirúvico carboxiquinasa (PEPCK) y de la intensidad de la gluconeogénesis hepática. También se ha observado un aumento de la forma fosforilada de la AMPK (quinasa dependiente de AMP), que es la forma más activa de la enzima, asociado a la reducción de la expresión de la PEPCK.16,29
Las evidencias indican que la disminución de la gluconeogénesis hepática es uno de los mecanismos mediante los cuales la EPO pudiera tener efecto hipoglicemiante en ratas diabéticas. Sin embargo, esas investigaciones se han efectuado luego de varias aplicaciones de la EPO, a diferencia del estudio actual en el que se realizó una administración única de una dosis de la NeuroEPO.
Un mecanismo que pudiera explicar la reducción de la hiperglicemia en ratas diabéticas luego de una aplicación única de una dosis de NeuroEPO, es la estimulación del consumo de glucosa por los tejidos, no mediada por la acción de la insulina endógena. Está demostrado que la administración de estreptozotocina a ratas destruye las células beta del páncreas y genera un modelo de diabetes tipo 1, en el que los niveles remanentes de insulina en sangre pueden ser solo de 4-8 % de los que se encuentran en ratas no-diabéticas.16,17) Además, en ratas no-diabéticas se ha observado que la insulinemia no se incrementa luego de una aplicación única de una dosis de EPO.16
En un estudio previo, se observó un aumento de la expresión de los EPOR en músculo esquelético de ratas diabéticas, que se revirtió con el tratamiento con insulina, así como en células musculares cultivadas en condiciones de alta concentración de glucosa.17 Además, se conoce que la expresión de los EPOR es estimulada por citocinas proinflamatorias en ambientes de estrés metabólico.5 Lo anterior sugiere que en la diabetes se produce un incremento de la expresión de los EPOR, como consecuencia de la hiperglicemia y el estado pro-inflamatorio, que puede favorecer la acción de la EPO exógena; un mecanismo similar pudiera explicar la reducción de la hiperglicemia de las ratas diabéticas que recibieron la NeuroEPO, en el cual pueden participar los TPR.
Resultados similares a los obtenidos en esta investigación fueron publicados por Niu H. et al,16 quienes observaron una reducción en la glicemia de ratas diabéticas luego de una única aplicación de una dosis de EPO. Los investigadores encontraron un aumento de la forma fosforilada de la AMPK, asociado a un incremento en la expresión de los transportadores de glucosa GLUT4 en el músculo esquelético de las ratas que recibieron la EPO.
La interacción de la EPO con los TPR activa múltiples vías de señalización, en las que el paso inicial es la autofosforilación de Janus Kinasa 2 (Jak2). Como resultado, se activan tres vías principales, una de las cuales es la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K)/proteína kinasa B (PKB) o Akt. La vía PI3K/Akt se relaciona con la inhibición de la apoptosis, la reducción de la inflamación, el incremento del flujo de sangre y la recuperación del tejido dañado.5 Además, la PI3K/Akt es una de las vías mediante las cuales la insulina incrementa la entrada de glucosa a las células musculares y adipocitos, por estimulación de la translocación de los GLUT4 a la membrana de estas células.30,31 Lo anterior evidencia que la EPO pudiera incrementar la entrada de glucosa a los tejidos por activación de una vía de señalización común a la activada por la insulina.
Por otra parte, estudios previos han mostrado que la EPO no reduce la glicemia en ratas no-diabéticas,13,14 similar a lo observado en la presente investigación con el empleo de la NeuroEPO. Los resultados de conjunto sugieren que la hiperglicemia pudiera provocar una sobrexpresión de los receptores de la NeuroEPO, con lo cual se incrementaría la interacción NeuroEPO-receptor y, como consecuencia, la translocación de los GLUT4 y la entrada de glucosa a los tejidos.
El hecho de que la NeuroEPO no modificara la glicemia en ratas no-diabéticas aportaría seguridad a los pacientes no-diabéticos que reciban esta sustancia por otras causas, ya que no sufrirían episodios de hipoglicemia como efecto adverso. No obstante, se debe profundizar en este resultado, ya que en la investigación actual solo se evaluó la influencia de una aplicación única de la NeuroEPO sobre la tolerancia a la glucosa de ratas no-diabéticas.
Otro resultado de esta investigación muestra una reducción mayor de la glicemia de las ratas diabéticas que recibieron NeuroEPO e insulina, con respecto a las que solo recibieron insulina. En otros estudios se ha observado que la administración de EPO incrementa la sensibilidad a la insulina en la diabetes, tanto en ratas,14,16,29 como en humanos.31 En uno de esos estudios, la administración de EPO a ratas con diabetes tipo 2 incrementó la expresión de los EPOR en el músculo esquelético, la fosforilación y activación de moléculas señales, como PI3K y Akt, la translocación de los GLUT4 y la autofagia, además de reducir la apoptosis.29 Los resultados indican que la EPO pudiera reducir la resistencia a la insulina en la diabetes por mecanismos que implican la interacción EPO-EPOR.
En las investigaciones en las que se ha encontrado un incremento de la sensibilidad a la insulina asociada a la administración de la EPO, el efecto se ha evidenciado luego de aplicaciones repetidas de esta sustancia. Sin embargo, el hecho de que una aplicación única de la NeuroEPO sea suficiente para reducir la hiperglicemia en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, puede indicar un efecto sinérgico entre la NeuroEPO y la insulina cuando se administran combinadas; en condiciones de hiperglicemia, cada una es capaz de desencadenar mecanismos que incrementan el consumo de glucosa por los tejidos.
El estudio se enfocó en la influencia de la NeuroEPO sobre los niveles de glucosa en sangre y los resultados sugieren una acción insulinotrópica en ratas diabéticas, pero es necesario profundizar en este y otros mecanismos de reducción de la hiperglicemia. En ratas no-diabéticas, la investigación se limitó a evaluar la influencia de una aplicación única de una dosis de la NeuroEPO sobre la tolerancia a la glucosa, pero se requieren evaluaciones en condiciones de normoglicemia, en especial con varias aplicaciones de esta sustancia y otros niveles de dosis.
Conclusiones
La NeuroEPO tiene un efecto hipoglicemiante en ratas diabéticas, por un mecanismo insulinotrópico que muestra sinergismo con la insulina en el tratamiento de la hiperglicemia. Sin embargo, la NeuroEPO no influye en la tolerancia a la glucosa de ratas no-diabéticas, al menos de forma inmediata.
Recomendaciones
Continuar las investigaciones sobre el efecto hipoglicemiante de la NeuroEPO, ya que pudiera ser considerada en estudios futuros como una estrategia terapéutica adicional a la insulina para mejorar el control glicémico y reducir las complicaciones en los pacientes diabéticos.
Agradecimientos
A los profesionales del Centro de Inmunología Molecular de Cuba, en particular a la Dra. Teresita Rodríguez, gerente del grupo NeuroEPO, por procionar el producto para la realización del estudio. Al personal técnico del Bioterio del Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas “Victoria de Girón”, por su contribución en la atención y manejo de los animales.
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- » Recibido: 19/12/2021
- » Aceptado: 10/02/2022
- » Publicado : 10/03/2022
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