Identificación in silico de moléculas potencialmente inhibidoras de CDK5, proteína relacionada con la enfermedad de Alzheimer

Nerlis Paola Pajaro Castro, Jesus Bustamante Díaz, Cristhian Ibañez Bersinger

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Resumen

Introducción: La enfermedad de Alzheimer exhibe un compromiso neurodegenerativo e irreversible. Hoy, numerosas investigaciones promueven la inhibición de  algunas quinasas para su tratamiento, de especial mención la CDK5. Objetivo: Identificación de nuevas moléculas con posibilidad de interactuar con la proteína quinasa dependiente de ciclina 5, CDK5, inhibiendo su función. Material y Métodos: Se realizó un estudio in silico, para lo cual se extrajeron 911 moléculas de pubchem, y mediante AutoDock Vina se hicieron acoplamientos moleculares con la proteína CDK5 extraída de Protein Data Bank y con un inhibidor conocido para la proteína. Además se realizó un acoplamiento inverso para la identificación de otros posibles blancos moleculares con los mejores ligandos seleccionados. Resultados: Con los resultados obtenidos fueron identificadas cinco moléculas con valores de afinidad entre -11,6 hasta -17,7 Kcal/mol que se unen en el sitio activo de la proteína, de igual forma que lo hace el inhibidor conocido de la misma, e interactúan con los residuos cisteína 83 y glutamina 81. Conclusiones: Las moléculas identificadas pueden interactuar con  la CDK5 a nivel de su sitio activo, por lo que podrían actuar como inhibidores de esta quinasa. Esto abre una futura ventana terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Palabras claves: Acoplamiento molecular, sitio activo, Alzheimer, CDK5, in silico. 

Referencias

Christiane Reitz, Richard Mayeux. Alzheimer disease: Epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers. Biochemical Pharmacology [Internet]. 2014 [citado …….]; 88, 640–651. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398425

Rommy Bernhardi. Neurobiological mechanisms of Alzheimer’s disease. Rev Chil Neuro-Psiquiatr [Internet].2005 [citado ……]; 43(2):123-132. Disponible en: http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-92272005000200005

Zamolodchikov D, Strickland S. A possible new role for Aβ in vascular and inflammatory dysfunction in Alzheimer’s disease. Thrombosis Research [Internet]. 2016 [citado …..]; 141S2 (2016) S59–S61. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207427

Óscar López. Pharmacological therapy of Alzheimer’s disease and other dementias. Arch Med Interna [Internet].2015 [citado …..]; 37(1):61-67. Disponible en: http://www.scielo.edu.uy/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1688-423X2015000200003

Sharma HS, Muresanu DF, Sharma A et al. Alzheimer’s disease: cerebrolysin and nanotechnology as a therapeutic strategy. Neurodegener Dis Manag.[Internet]; 2016 [citado …] ;6(6):453-456. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27827552

Marisol Herrera-Rivero, María Elena Hernández-Aguilar, Jorge Manzo, Gonzalo Emiliano Aranda-Abreu. Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico. Rev Neurol [Internet]. 2010 [citado …..]; 51 (3): 153-164. Disponible en: http://www.neurologia.com/pdf/Web/5103/be030153.pdf

Nerlis PÁJARO-CASTRO, María C. FLECHAS, Raquel OCAZIONEZ, Elena STASHENKO, Jesús OLIVERO-VERBEL. Potential interaction of components from essential oils with dengue virus proteins. Boletín Latinoamericano y del Caribe de Plantas Medicinales y Aromáticas [Internet]. 2015 [citado …..];14 (3): 141 – 155. Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=85638535001

Gao-keng Xiao, Hao Gao, Xin-sheng Yao. http://nps.jnu.edu.cn

Jae Suk Ahn, Mala L. Radhakrishnan, Marina Mapelli, Sungwoon Choi, Bruce Tidor, et al. Defining Cdk5 Ligand Chemical Space with Small Molecule Inhibitors of Tau phosphorylation. Chemistry & Biology [Internet]. 2005 [citado]; Vol. 12, 811–823. Disponible en: http://www.cell.com/ccbio/abstract/S1074-5521(05)00157-2

Luc Demange, Fatma Nait Abdellah, Olivier Lozach, Yoan Ferandin, Nohad Gresh, et al. Potent inhibitors of CDK5 derived from roscovitine: Synthesis, biological evaluation and molecular modelling. Bioorg Med Chem Lett. [Internet]. 2013 [citado …]; 23, 125–131. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23218601

Chatterjee A, Cutler SJ, Doerksen RJ, Khan IA, Williamson JS. Discovery of thienoquinolone derivatives as selective and ATP non-competitive CDK5/p25 inhibitors by structure-based virtual screening. Bioorg Med Chem [Internet]. 2014 [citado …]; 22(22):6409-21. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Discovery+of+thienoquinolone+derivatives+as+selective+and+ATP+non-competitive+CDK5%2Fp25+inhibitors+by+structure-based+virtual+screening.

Dong K, Wang X, Yang X, Zhu X. Binding Mechanism of CDK5 with Roscovitine Derivatives Based on Molecular Dynamics Simulations and MM/PBSA Methods. J Mol Graph Model. [Innternet]. 2016 [citado …]; 68:57-67. Disponible en: ww.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Binding+Mechanism+of+CDK5+with+Roscovitine+Derivatives+Based+on+Molecular+Dynamics+Simulations+and+MM%2FPBSA+Methods.

Shrestha S, Natarajan S, Park JH, Lee DY, Cho JG, Kim GS, et al. Potential neuroprotective flavonoid-based inhibitors of CDK5/p25 from Rhus parviflora. Bioorg Med Chem Lett. [Internet]. 2013 [citado … ]; 23(18):5150-4. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Potential+neuroprotective+flavonoid-based+inhibitors+of+CDK5%2Fp25+from+Rhus+parviflora.

SINTESIS DE DERIVADOS DE 1-BENCILISOQUINOLINAS COMO POSIBLES INHIBIDORES DE CDK-5 Y ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES EN EL SITIO DE UNIÓN DE ATP. (TESIS).

Nishikawa T, Takahashi T, Nakamori M, Yamazaki Y, Kurashige T, et al. Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate is enriched in granulovacuolar degeneration bodies and neurofibrillary tangles. Neuropathol Appl Neurobiol. [Internet]. 2014 [citado …]; 40(4):489-501. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Phosphatidylinositol-4%2C5-bisphosphate+is+enriched+in+granulovacuolar+degeneration+bodies+and+neurofibrillary+tangles.

John J. Haddad. Mitogen-activated protein kinases and the evolution of Alzheimer’s: a revolutionary neurogenetic axis for therapeutic intervention?. Prog Neurobiol. [Internet]. 2004 [citado …]; 73(5):359-77. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mitogen-activated+protein+kinases+and+the+evolution+of+Alzheimer%E2%80%99s%3A+a+revolutionary+neurogenetic+axis+for+therapeutic+intervention%3F%2C

Alam J, Scheper W. Targeting neuronal MAPK14/p38α activity to modulate autophagy in the Alzheimer disease brain. Autophagy. [Internet]. 2016 [citado …]; 12(12):2516-2520. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Targeting+neuronal+MAPK14%2Fp38%CE%B1+activity+to+modulate+autophagy+in+the+Alzheimer+disease+brain

Kelly R. Bales, Niels Plath, Niels Svenstrup, and Frank S. Menniti. Phosphodiesterase Inhibition to Target the Synaptic Dysfunction in Alzheimer’s Disease. Top Med Chem [Internet]. 2010 [Citado ..]; 6: 57–90. Disponible en: http://link.springer.com/chapter/10.1007%2F7355_2010_8



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